Científicos de la Universidad de Ciencias de Tokio (Japón) han desarrollado un novedoso concepto de sistema nariz-cerebro para la aplicación clínica de neuropéptidos.

En su trabajo, publicado en la revista científica ‘Journal of Controlled Release’, desarrollaron un derivado del péptido similar al glucagón-2 y descubrieron que, administrado por vía intranasal, llega eficazmente al lugar de acción a través del nervio trigémino y presenta efectos similares a los de los antidepresivos.

Esta es la primera demostración en el mundo de que los neuropéptidos administrados por vía intranasal llegan al cerebro (hipocampo e hipotálamo) a través de las neuronas.

La administración intranasal ha ido ganando popularidad como enfoque no invasivo para administrar fármacos directamente al cerebrotranasal Este enfoque implica a los epitelios respiratorios u olfatorios de la mucosa nasal a través de los cuales los fármacos llegan al sistema nervioso central (SNC).

El transporte desde el epitelio respiratorio a través del nervio trigémino es considerablemente más lento que el transporte desde la ruta del epitelio olfativo a través del bulbo olfativo (OB) o del líquido cefalorraquídeo (LCR).

Sin embargo, en los seres humanos sólo una pequeña parte de la mucosa nasal está formada por epitelio olfativo, lo que ha impulsado a los investigadores a centrarse en mejorar el tiempo de administración intranasal de fármacos a través del epitelio respiratorio predominante.

“En un estudio anterior, combinamos secuencias funcionales (a saber, una secuencia promotora de la permeabilidad de la membrana [CPP] y una secuencia promotora del escape endosómico [PAS]) con el péptido similar al glucagón-2 (GLP-2), que es eficaz contra la depresión resistente al tratamiento, para que pueda ser captado eficazmente por las neuronas. Con ello, pretendíamos construir un sistema nariz-cerebro mediado por el nervio trigémino en el epitelio respiratorio“, ha comentado Chikamasa Yamashita, uno de los líderes del estudio.

Efectos antidepresivos mediante la administración intranasal

Al estudiar la captación de este novedoso PAS-CPP-GLP-2 por el Sistema Nervioso Central (SNC), el equipo observó que sus efectos antidepresivos mediante la administración intranasal se mantenían a la par con la administración intracerebroventricular a dosis idénticas.

Por lo tanto, el profesor Yamashita y sus colegas dilucidaron un mecanismo de transferencia de la nariz al cerebro para explicar por qué los derivados de GLP-2 administrados por vía intranasal muestran efectos farmacológicos a la misma dosis que los derivados de GLP-2 administrados por vía intracerebroventricular.

El equipo realizó la administración intracerebroventricular e intranasal de PAS-CPP-GLP-2 en ratones. La cantidad de fármaco transferida a todo el cerebro se cuantificó mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA).

Sorprendentemente, el ELISA reveló que una cantidad mucho menor de PAS-CPP-GLP-2 administrado por vía intranasal llegó al cerebro que el PAS-CPP-GLP-2 administrado por vía intracerebroventricular.

Sin embargo, tanto la administración intracerebroventricular como la intranasal mostraron eficacia a la misma dosis. Esto se atribuye al hecho de que la administración intracerebroventricular introduce los fármacos en el lugar de origen del LCR (ventrículo), lo que hace que se difundan en el LCR y se propaguen por el cerebrotranasal Dado que el LCR está presente en los espacios exteriores a los capilares del cerebro, el equipo vio que era probable que una gran parte del PAS-CPP-GLP-2 permaneciera aquí sin ser transportada a sus lugares de acción.

Por otro lado, los derivados de GLP-2 administrados por vía nasal fueron captados rápidamente por el nervio trigémino del epitelio respiratorio, y alcanzaron eficazmente el lugar de acción al transitar por las neuronas.

“Esto sugiere que el péptido llevado al lugar de acción mediante la administración intracerebroventricular está presente en grandes cantidades en el cerebro, pero sólo en cantidades muy pequeñas, ya que permanece en el espacio perivascular. En cambio, el PAS-CPP-GLP-2 administrado por vía intranasal, a diferencia de la administración intracerebroventricular, puede ser transferido al lugar de acción sin pasar por el LCR o el espacio perivascular”, ha detallado Yamashita.

Estos resultados llevaron al equipo a identificar la ruta de transferencia central del fármaco tras la administración intranasal. Esta ruta implicaba el núcleo sensorial principal del trigémino, seguido del lemnisco del nervio trigémino, y conducía a los lugares de acción del fármaco.

Finalmente, se descubrió que la migración de PAS-CPP-GLP-2 a través del tránsito nervioso era la razón de su actividad farmacológica a pesar de sus bajos niveles en el cerebro tras la administración intranasal.

“Este es el primer sistema de administración de fármacos del mundo que permite que los péptidos administrados por vía intranasal lleguen al sistema nervioso central a través de las células nerviosas, llevando los péptidos al lugar de acción con la misma eficacia que la administración intracerebroventricular”, ha remachado Yamashita.

Hablando de las futuras aplicaciones de los hallazgos del equipo, el profesor Yamashita concluye: “Los datos actuales sugieren la posibilidad de ampliar el uso de este sistema desde el tratamiento de la depresión hasta la administración de fármacos en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, se espera que se aplique a enfermedades neurodegenerativas con una gran demanda médica no satisfecha”.