Por primera vez, un equipo de investigadores ha identificado y analizado los pasos por los que las células inmunitarias “ven” y responden a las células cancerosas, lo que permite comprender las razones por las que algunos tratamientos pueden ser eficaces para ciertos pacientes pero no para otros, según publican en la revista ‘Nature’.

Los científicos del Centro Oncológico Integral Jonsson de la Universidad de California Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos, creen que sus hallazgos conducirán a inmunoterapias mejores y más personalizadas, incluso para pacientes cuyos sistemas inmunitarios no parecen responder actualmente al tratamiento.

“Este es un importante paso adelante en nuestra comprensión de lo que las respuestas de las células T ven en el tumor y cómo cambian con el tiempo mientras están en el tumor y en circulación en la sangre, en busca de nuevas células tumorales para atacar”, destaca Cristina Puig-Saus, investigadora del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA, profesora adjunta de medicina en la UCLA, y primera autora del estudio.

“La comprensión más profunda de cómo las respuestas de las células T limpian las masas tumorales metastásicas nos ayudará a diseñar mejores tratamientos y a diseñar las células T de múltiples maneras para imitarlas”, añade.

Los investigadores adaptaron una avanzada tecnología de edición genética para realizar observaciones sin precedentes sobre las respuestas inmunitarias en pacientes con melanoma metastásico que recibían inmunoterapia anti-PD-1 “inhibidora de puntos de control”.

Las células cancerosas suelen eludir el sistema inmunitario

Aunque las células inmunitarias llamadas células T tienen la capacidad de detectar mutaciones en las células cancerosas y eliminarlas, dejando indemnes a las células normales, las células cancerosas suelen eludir el sistema inmunitario. Los inhibidores de los puntos de control están diseñados para mejorar la capacidad de las células T de reconocer y atacar a las células cancerosas.

“Con este trabajo, podemos saber exactamente qué reconoció el sistema inmunitario de un paciente concreto en su cáncer para diferenciarlo de las células normales y atacarlo”, afirma el doctor Antoni Ribas, investigador del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA, profesor de medicina en la UCLA y coautor principal del estudio.

Los investigadores demostraron que, cuando la inmunoterapia es eficaz, dirige un repertorio diverso de células T contra un pequeño grupo de mutaciones seleccionadas en un tumor. Estas respuestas de las células T se amplían y evolucionan durante el tratamiento, tanto dentro del tumor como en el torrente sanguíneo.

Los pacientes en los que fracasa la terapia también presentan una respuesta de células T contra un número igualmente reducido de mutaciones en el tumor, pero esas respuestas inmunitarias están menos focalizadas y no se expanden durante el tratamiento.

“Este estudio demuestra que los pacientes sin respuesta a la terapia siguen induciendo una respuesta de células T reactivas al tumor –afirma Puig-Saus–. Estas células T podrían potencialmente aislarse y sus receptores inmunes utilizarse para modificar genéticamente un mayor número de células T para redirigirlas contra el tumor del paciente. Estas células T podrían expandirse en cultivo y reinfundirse en los pacientes para tratar sus tumores”.

Resultados del estudio

De los 11 pacientes estudiados, siete respondieron al bloqueo con PD-1 y cuatro no. El número de mutaciones en los tumores osciló entre 3.507 y 31. A pesar de este amplio rango, el número de mutaciones observadas por las células T reactivas al tumor osciló entre 13 y una.

En los pacientes con beneficio clínico de la terapia, las respuestas fueron diversas, con un rango entre 61 y siete células T específicas de mutación diferentes aisladas en la sangre y en el tumor. En cambio, en los pacientes que no respondieron a la terapia, los investigadores sólo identificaron entre 14 y dos células T diferentes.

Además, en los pacientes que respondieron al tratamiento, los investigadores pudieron aislar células T reactivas al tumor en sangre y tumores durante todo el tratamiento, pero en los pacientes sin respuesta, las células T no se detectaron de forma recurrente. Aun así, el estudio demostró que los receptores inmunitarios de las células T aisladas de todos los pacientes -independientemente de que respondieran o no- redirigían la especificidad de las células inmunitarias contra el tumor, produciendo actividad antitumoral.

El trabajo para caracterizar la actividad de las células T en pacientes con y sin respuesta clínica fue posible gracias a la creación de una nueva técnica que utiliza tecnología sofisticada para aislar células T reactivas a la mutación a partir de muestras de sangre y tumor. Se basa en una tecnología desarrollada en colaboración con Ribas; James Heath, presidente del Instituto de Biología de Sistemas de Seattle, y David Baltimore, premio Nobel, profesor emérito de Caltech y miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA.

“Con esta técnica, generamos grandes cantidades de células T que expresaban los receptores inmunitarios a partir de las células T reactivas a las mutaciones aisladas de cada paciente. Utilizamos estas células para caracterizar la reactividad de los receptores inmunitarios frente a las células cancerosas del propio paciente –explica Ribas–. Las nuevas tecnologías nos permiten estudiar estas raras células inmunitarias que son las mediadoras de las respuestas inmunitarias al cáncer”.