Introducción

La situación producida por la infección por el virus SARS-Cov 2 (la enfermedad COVID-19), con la toma por parte de los “responsables” políticos de una serie de medidas (muchas discutibles y discutidas) que han afectado al modo de vida diaria de muchas personas en España, así como a sus derechos y libertades; ha causado un drástico cambio en las costumbres y hábitos de las personas. Cambios que se desconoce, si con la persistencia de la infección en nuestro entorno o la adaptación de nuestro sistema inmunitario a este virus supondrán modificaciones permanentes o solamente puntuales en nuestra vida.

La medida liberticida en España del confinamiento radical durante un largo periodo de tiempo ha supuesto este cambio, pero no se puede considerar siempre para mal: los españoles redujeron, durante este periodo, el consumo de algunas drogas de abuso ilegales, aunque por contra aumentaron en algunos casos el uso de alcohol, ciertos psicótropos (como ansiolíticos e hipnóticos), internet y videoconsolas, según una encuesta europea analizada por el Observatorio Español de las Drogas y Adicciones (OEDA). Entre las razones para consumir menos sustancias psicoactivas ilegales, los encuestados apuntan la menor disponibilidad para adquirirlas, tener menos oportunidades para consumir —probablemente por no poder salir ni estar con amigos— y la preocupación por los efectos en la salud por la posible interacción con la enfermedad COVID-19.

Asimismo, el Observatorio Europeo de las Drogas y las Adicciones realizó una encuesta a más de 10.000 personas entre el 8 de abril y el 31 de mayo. En los datos referidos a España, el 71,9% de las personas encuestadas que se declaran consumidoras de sustancias psicoactivas ilegales habían cesado o reducido la frecuencia o la cantidad de su consumo, mientras que el 16,3% no habían realizado cambios. Tan solo el 11,9% aumentó la frecuencia durante el periodo de confinamiento. Las sustancias cuyo uso se ha reducido más son la cocaína y el éxtasis (MDMA). Manteniéndose (y según otros autores, incrementándose) el del Cannabis.

No podemos olvidar que el consumo de la cocaína y el éxtasis, en especial esta última droga, está muchas veces asociado al ocio, a cierto tipo de diversión. Por otro lado, la dificultad que ha habido para comprar ciertas sustancias (afectación a los canales de distribución y venta por los controles durante el confinamiento) ha hecho que se hayan encarecido los precios. Así que, salvo los adictos, mucha gente ha decidido no consumir. Y la cocaína, cuyo consumo está muy extendido incluso fuera de los canales de ocio, también está muy relacionada con la prostitución (la cual por el confinamiento también disminuyó en su oferta/consumo).

Precisamente la dificultad de poder adquirir cocaína (tanto por la oferta, precio y pureza), así como el aumento en el “teletrabajo”, que en muchas ocasiones supone un descontrol en la jornada laboral y horario, ha incrementado el consumo de sustancias psicoestimulantes como cafeína, las mal llamadas “bebidas energéticas” e incluso medicamentos como el metilfenidato (Rubifen, Concerta). Peligroso empleo cuyas dañinas consecuencias es probable observemos en poco tiempo.

Respecto al citado Cannabis la mayoría de las personas no han variado su consumo e incluso lo han aumentado. Aumento posiblemente asociado a la mayor disponibilidad de esta sustancia que, aunque se haya visto reducida durante el periodo de confinamiento, “sigue siendo la droga ilegal de mayor disponibilidad”, señala el Ministerio de Sanidad en su informe. La distribución y venta “al menudeo” en entornos cercanos, los colectivos de inmigrantes ilegales y/o colectivos marginales, que copan su control/venta; así como la existencia en España de un incremento brutal en las plantaciones domésticas supuestamente para el autoconsumo, pero habitualmente para traficar en el entorno, la han convertido en una droga más fácil de encontrar.

Sin embargo, esta situación, cuya duración es difícil de prever y más ante las contradictorias medidas y afirmaciones que se van tomando y realizando desde las distintas Administraciones públicas, no nos debe llamar a engaño. El uso de drogas de abuso es algo ya incrustado en nuestra sociedad y no hay que albergar falsas esperanzas que esto cambie a corto plazo. Excepto si se tomaran adecuadas medidas formativas, informativas, sanitarias, judiciales, policiales y de servicios de inteligencia; coordinadas a nivel nacional e internacional contra esta lacra social y sanitaria. Pero tomar estas medidas no parecen fáciles al tener enfrente a poderes como las mafias de la droga, los narcoestados, así como algunas asociaciones de oscuros intereses que usan el daño y crear desestructuración y enfrentamiento social para intentar imponer sus fines en beneficio propio (ver como una conocida “Sociedad Abierta” propugna y alienta el consumo de MDMA, de ayahuasca y otras drogas, inyectando dinero; que incluso llegan a ciertas administraciones públicas, como reconocen públicamente este apoyo en sus páginas web oficiales).

Por tanto, estas mafias y grupos de poder que se mueven en el mundo de la droga siempre están buscando alternativas para que el consumo no disminuya y, en lo posible, que aumente o incluya nuevas sustancias.

La mejor defensa contra las acciones de estas mafias y asociaciones es el conocimiento, la formación y la información veraz (no desde luego la de esas “apesebradas” empresas de “fact checking” supuestas evaluadoras de la veracidad de información; que no tienen nada de objetivas y sirven a intereses económicos, políticos y de poder; siendo de nula fiabilidad). El farmacéutico es el experto que aúna los conocimientos necesarios para poder dar esta información veraz, merced a su conocimiento científico y a su criterio sanitario.

Por eso es muy importante que estemos al día y poder continuar con nuestro fundamental papel en la sociedad. No abandonar nuestra esencia profesional y servir de contrapeso a esos espurios intereses políticos, mafiosos o antisociales; así como a la gran desinformación que causa la falta de adecuada formación. Sobre todo entre los jóvenes y sus actuales referentes: “influencers” dentro de “twitteros”, “instagramers”, “tik-tokers” o “youtubers” entre otros. Por no hablar de esos comentaristas supuestos líderes de opinión que pululan y abundan por las tertulias, que vomitan supuestos datos e informaciones sin el más mínimo criterio.

Por lo anteriormente citado, en este artículo vamos a revisar un grupo de sustancias que han irrumpido recientemente en el mercado, de la mano de la mitología “cannábica“: los cannabinoides sintéticos; pero sobre las que hay mucho que estudiar y tener en cuenta, para que no se conviertan en un próximo futuro en otra tragedia dentro del mundo de las drogas de abuso. Representan el grupo de sustancias más observado a nivel europeo por el EMCDDA (Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías) a través del Sistema de Alerta Temprana de la UE, sin embargo, la información sobre el consumo de estas sustancias sigue siendo limitado.
En las encuestas más recientes del Informe Europeo sobre Drogas 2019, las estimaciones de consumo entre las personas entre 15 y 34 años oscilan entre el 0,1% y el 1,5%.  En España el Plan Nacional sobre Drogas, en la última ESTUDES (2018/2019), que referencia consumos de población joven entre 14 y 18 años estudiantes de secundaria, observamos que un 0,8% ha consumido cannabinoides sintéticos. Datos similares podemos subrayar de la encuesta EDADES dirigida a la población general, de 14 a 64 años, en ella se destaca que el 0,4% de la población encuestada los ha consumido.

Conceptos generales sobre el sistema cannabinoide endógeno

Es innegable la existencia en estos momentos de una ingente cantidad de información sobre las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides. En muchos casos relacionados con la intención de obtener su legalización, de manera que su consumo con fines no terapéuticos, sino recreativos, sea posible, bordeando una legalidad que pudiera ser extremadamente laxa. En algunos casos, las expectativas creadas desbordan la frontera de lo estrictamente científico o clínico. Pero amparándose en esta ansia informativa, las mafias de las drogas están aprovechando para poner en el mercado sustancias de efectos supuestamente relacionados con las sustancias que contiene el Cannabis sativa L.

El Sistema Endocannabinoide o Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) se define como un complejo sistema endógeno de señalización/activación que está ampliamente distribuido en el organismo de los mamíferos e interviene en múltiples vías metabólicas afectando a la fisiología celular.

Este sistema está constituido por los receptores de cannabinoides (CB₁ y CB₂ principalmente), sus ligandos endógenos o endocannabinoides, las enzimas responsables de la síntesis, degradación e inactivación de los mismos y las vías de señalización intracelular reguladas por los endocannabinoides, así como los sistemas de transporte de los mismos.

Los cannabinoides son compuestos que actúan sobre los receptores cannabinoides, principalmente los CB₁ o CB₂. Incluyen los fitocannabinoides, derivados naturales obtenidos de plantas, los cannabinoides sintéticos y los endocannabinoides producidos endógenamente.

Los cannabinoides endógenos son todos de naturaleza lipídica y derivados de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga. Las amidas de ácidos grasos poliinsaturados están formadas por etanolamina unida mediante enlace amida a un ácido graso de al menos 20 carbonos y tres dobles enlaces. En este grupo se encuentra el primer endocannabinoide descubierto, la anandamida (N-araquidonoiletanolamina, AEA), así como la N-homolinolenoiletanolamina y la N-docosatetraenoiletanolamina. El 2-araquidonoilglicerol (2-AG) es un éster entre el ácido araquidónico y el glicerol, fue aislado de intestino canino y parece ser el agonista cannabinoide selectivo por excelencia Otros tipos incluyen los endocannabinoides recientemente descritos, 2-araquidonil gliceril éter (noladineter), O-araquidonoiletanolamina (virodhamina), N-araquidonoil dopamina (NADA) y N-oleoildopamina, cuya relevancia fisiológica está aún por determinar.

Algunos de los endocannabinoides pueden unirse, además, a otros receptores entre los que se encuentran el receptor de vanilloides TRPV1 y el receptor nuclear PPAR. Por lo que el sistema pudiera ser más complejo de lo que se ha estado especulando.

Asimismo en estos momentos  se ha encontrado un nuevo receptor, CPR55, que también puede unir ligandos cannabinoides y que podría convertirse en CB3, y se propone que el receptor huérfano GPR119 podría ser el receptor de oleoiletanolamida (relacionado con la anandamida) in vivo. Estos cuatro receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs).

Los cannabinoides sintéticos son sustancias que simulan los efectos del delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el responsable en gran medida de los efectos psicotrópicos del Cannabis.

El receptor CB₁ se encuentra principalmente en el cerebro y la médula espinal y es responsable de los efectos psicotrópicos del Cannabis. Mientras que el receptor CB₂ se localiza principalmente en el bazo y las células del sistema inmunológico y puede mediar sobre el efecto inmunomodulador de estos órganos y células. Concretamente El receptor CB₁ está ampliamente distribuido por el sistema nervioso central (SNC), presentando mayor abundancia en ganglios basales, cerebelo, neocórtex e hipocampo. También presente en tejidos periféricos como corazón, testículo, próstata, tejido vascular y sistema inmune.

CB₂ tiene un papel importante en la respuesta inmune y en la inflamación, expresándose abundantemente en células del sistema inmune y hematopoyéticas, aunque también está presente en el sistema nervioso, especialmente en situaciones patológicas y neuroinflamatorias.

Esta pléyade de efectos y la amplia distribución de estos receptores tanto en el SNC, como en órganos periféricos, nos muestra que las sustancias, tanto endógenas, como exógenas, que interaccionan con estos receptores, pueden causar muchos y diversos efectos. En muchos casos paradójicos. Ver en  el cuadro 1 algunos de estos efectos y en la figura 1 la distribución de estos receptores conocida.

Figura 1. Distribución receptores cannabinoides

Sin entrar en mucho detalle sobre los efectos del Cannabis, no podemos olvidar que el SCE, es uno de los integrados en el llamado “circuito neuronal de recompensa”. Un circuito fundamental para la supervivencia del ser humano y cuya afectación o inadecuada interacción con él en alguno de sus distintos niveles, es la causa de ciertas adicciones y comportamientos compulsivos.

Los receptores cannabinoides CB₁ están presentes en diferentes regiones del circuito de recompensa del cerebro, entre ellas el área tegmental ventral y el núcleo accumbens. Así como en distintas estructuras que proyectan a estos núcleos tales como la corteza prefrontal, la amígdala central y el hipocampo. Los endocannabinoides modulan las proyecciones glutamatérgicas excitatorias y GABAérgicas inhibitorias sobre el área tegmental ventral así como las proyecciones glutamatérgicas que alcanzan el núcleo accumbens. En primer lugar, la activación de los receptores CB₁ presentes en los terminales de las neuronas GABAérgicas en el área tegmental ventral inhiben la transmisión GABAérgica, eliminando así este freno inhibitorio sobre las neuronas dopaminérgicas. Las proyecciones glutamatérgicas que partiendo de la corteza prefrontal alcanzan el área tegmental ventral y el núcleo accumbens serían moduladas de igual manera por el sistema endocannabinoide.

El resultado final de la interacción con estos receptores es muy variado. Lo que sí ha quedado demostrado es que el  efecto modulador que ejerce el sistema endocannabinoide sobre los efectos reforzantes primarios de las drogas de abuso podría ser dependiente de la liberación de endocannabinoides en el área tegmental ventral. Es decir el sistema endocannabinoide parece estar involucrado en los efectos reforzantes primarios de los cannabinoides, opioides, nicotina y alcohol. Porque estas drogas inducen la despolarización de las neuronas dopaminérgicas haciendo así posible la liberación de endocannabinoides en el área tegmental ventral. Con el resultado final de reforzar sus efectos de recompensa y estimulando su capacidad adictiva.

Por otra parte, el sistema endocannabinoide modula la motivación por la búsqueda de psicoestimulantes y opioides por un mecanismo independiente de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. De hecho en el caso de la cocaína, reduce el contenido de 2-araquidonil glicerol disminuye los niveles de ARNm para el receptores CB₁ en diversas estructuras cerebrales. Pero como podemos apreciar también interacciona a este nivel.

La búsqueda tanto de agonistas y antagonistas que pudieran interaccionar con este sistema, ha llevado a la aparición de un gran número de compuestos. Junto con estudios de estructura-actividad bastante intensos.

Aprovechando estos estudios, las mafias de la droga han visto el campo abonado para repetir lo que ya hace años ocurrió con las llamadas en su día “drogas de diseño”. El buscar derivados legales (o por lo menos no sometidos a fiscalización internacional como drogas de abuso), para ponerlos en el mercado ilícito.

Clasificación

El JWH-018 es el cannabimimético más conocido. Fue sintetizado por John W. Huffman para estudiar cómo el cuerpo interactúa con cannabinoides. Fue uno de los primeros en venderse, a principios del 2000. Y podemos considerarlo de “primera generación”.

Después de que se fiscalizaran varios cannabinoides en un intento de reducir su disponibilidad, los comerciantes del mercado negro se pusieron manos a la obra. En vez de Spice, apareció Genie, y en vez de JWH-018, contenía THJ-2201. Con efectos similares y un poco más potente en la relación de dosis/efecto. Siendo esta la que podemos considerar “segunda generación”. Y ya posteriormente han ido apareciendo otros compuestos que buscan evitar esta fiscalización y, sobre todo, que fueran más potentes (la “tercera generación”), como el caso del El 5F-ADB (5F-MDMB-PINACA que a dosis que ronda los cien microgramos ya muestra potentes efectos tóxicos y hasta mortales).

Debido a la heterogeneidad de estos compuestos y su continuo desarrollo es complicado establecer algún tipo de clasificación. La nomenclatura no se ha estandarizado y por tanto es muy habitual que la denominación se realice poniendo las siglas de su descubridor (o grupo de descubridores) y una numeración que suele indicar bien el orden de síntesis o alguna otra característica.

Ni por sus estructuras químicas, ni por sus efectos farmacológicos es sencillo este encuadre. En estos momentos la clasificación más comúnmente aceptada es la basada en su estructura química (la de Howlett et al. and Thakur et al.), reconocida también por Naciones Unidas. Aunque personalmente se me hace más intuitiva una mezcla con aquella relacionada con sus afectos sobre el SCE. Por tanto, aquí presento un “refrito”, descrito en el cuadro 2.

En la figura 2 tenemos la estructura de los dos principales cannabinoides endógenos y comparado con el Δ9-THC.

Figura 2. Estructura cannabinoides endógenos comparados con el THC

Cannabinoides sintéticos como drogas de abuso

Queda fuera del alcance de esta revisión lo relacionado con el Cannabis sativa y los fitoquímicos y fitoderivados relacionados con él, que son drogas de abuso. Obviando la manida e interesada discusión de si es una “droga blanda” o de efectos menos dañinos que otros estupefacientes/psicótropos. Aunque lo más correcto es denominarlos inebranthia,  acorde a la muy acertada e intuitiva clasificación de Lewin (algunos autores no farmacéuticos lo incluyen dentro de Phantastica, pero el Cannabis y sus derivados no son alucinógenos, aunque puedan alterar ligeramente ciertas percepciones sensoriales). Es evidente que es una droga de abuso, con todos los efectos dañinos que son bien conocidos. Por mucho que espurios intereses quieran dar a entender lo contrario, queriendo confundir ciertas posibles propiedades terapéuticas de algún componente, con la supuesta bondad de la droga de abuso. Sería como querer decir que el beleño o el estramonio son “drogas buenas y naturales” cuando se desvían a consumirlas para un uso estupefaciente, porque de ellas se pueden extraer algunos alcaloides de uso terapéutico.

Precisamente por este efecto como droga de abuso y el gran interés en la investigación de derivados que pudieran interaccionar al nivel del sistema endocannbinoide; ya se ha indicado que las mafias de la droga han hallado una interesante oportunidad en el desarrollo y comercialización de compuestos que actúen a este nivel.

Aunque no sólo las mafias de la droga se interesan en este uso ilícito. Los llamados “psiconautas” que se dedican a experimentar los efectos estupefacientes y psicotrópicos de todo tipo de sustancias que pueden conseguir, y que luego publican en Internet sus más que supuestas experiencias, en muchos casos, están siendo a su vez una fuente de atención para los potenciales consumidores de drogas.

Por todo lo señalado, los cannabinoides sintéticos dentro del mundo de las drogas de abuso están suponiendo un novedoso enfoque tanto por su diseño estructural, como por sus efectos y propiedades.

Desde casi el año 2000, con un explosivo incremento en el 2009, empezó a trasladarse de los laboratorios de investigación al mercado ilícito estos compuestos. Por los factores que hemos descrito con anterioridad.

Si antes he referido el concepto de “drogas de diseño”, en la actualidad los cannabinoides sintéticos para uso no terapéutico (CBS) se encuadran dentro del grupo de las denominadas “nuevas sustancias psicoactivas (NSP)”. A nivel internacional son las NSP más consumidas. Los informes de abuso y toxicidad están creciendo constantemente a medida que aumenta el número de estos compuestos.

A partir del año 2004 han ido apareciendo, sobre todo en el mercado de países europeos (Alemania, Gran Bretaña, Suiza e incluso España), una serie de productos presentados como supuestas mezclas (“picaduras”) vegetales, para ser consumidos, como alternativa legal al Cannabis y sus derivados.

Muchos de estos productos eran presentados en el mercado como inciensos herbales o mezclas de hierbas para el consumo fumadas, incluso como “hierba falsa” (fake weed) o “marihuana sintética” o “marihuana legal”. Con nombres ya muy conocidos, llamativos y genéricamente denominados “Especias” (Spice). Nombre que no se refiere en exclusiva a la palabra especia como condimento. Sino a la “especia” citada en la novela Dune escrita por Frank Herbert en 1965 (aunque en realidad en la novela original la palabra es Melange, una droga mortal en su consumo continuado, de efectos psicotrópicos, pero que permite los viajes interestelares y es producida como parte del ciclo vital de los gusanos de arena que habitan en el desértico, y de abundantes dunas, planeta Arrakis –llamado Dune-).

Entre otros nombres con que se comercializó tenemos: Spice Silver, Spice Gold, Spice Diamond (y su versión en español: Diamante espacial, no especiado como vemos), Yucatan Fire, Smoke, etc. Ahora se pueden encontrar cientos de marcas distintas, como: Genie, Joker, Black Mamba, Kush, Three Amigos Monkees, Porro mágico, y Kronic entre otros (buscando referencias cinematográficas como podemos apreciar o relacionadas con iconos de actualidad)

Por lo general presentados en envases/paquetes/bolsas de llamativos colores y dibujos, de 0,5 a 3 g de trociscos o trozos de material vegetal verde/ marrón. Con un diseño muy profesional y elaborado. Indicando contener varias especies vegetales como: Pedicularis densiflora, Nymphacea caerulea, Leonotis leonurus, Leonurus sibiricus, Carnavalia maritima y/o Zornia latifolia. Por supuesto sin indicar la presencia de cualquier otro ingrediente sintético. En el embalaje y etiquetas, se afirmaba que estas hierbas podían producir efectos similares al Cannabis cuando se consumían, lo que obviamente estaba dirigido a hacer creer a los usuarios que estos productos son farmacológicamente activos debido a la mezcla sofisticada de componentes de origen vegetal y “natural” solamente.

Los cannabinoides sintéticos a menudo se presentan con una etiqueta que dice “non human consumption” (No apto para el consumo humano). Generalmente el envase también indica que contiene material “natural” extraído de varias plantas. Sin embargo, lo único de esos productos que supuestamente sería de origen natural es la materia vegetal seca citada.

En los inicios estos productos se ofrecían a través de internet y también en las llamadas smartshops o headshops. Las cuales durante una temporada tuvieron en ciertas zonas de España (principalmente en el Levante e Islas Baleares) sus potentes inicios.

A finales de 2008, varios laboratorios de control europeos identificaron los aditivos sintéticos presentes en Spice y mezclas de hierbas relacionadas. Los compuestos que se encuentran en los productos Spice de primera generación no solo eran algunas de las especies vegetales citadas, sino que eran los homólogos C8 del producto cannabinoide no clásico CP-47,497 y del aminoalquilindol JWH-018, que son potentes “cannabimiméticos”. Poco después de que estas sustancias se pusieran bajo control legal en varios países, muchos otros aparecieron en el mercado compuestos similares de la familia de los aminoalquilindol [5-7]. Desde entonces, el número de los productos Spice y los nuevos cannabinoides sintéticos han aumentado continuamente. Por la aplicación de los estudios de relación estructura-actividad y los conocidos puntos farmacofóricos de los endocannabinoides (ver figura 3), se han ido obteniendo estas nuevas sustancias.

 

 

En la figura 4 tenemos algunos ejemplos de compuestos tanto agonistas como antagonistas, merced a las relaciones estructura-actividad citadas.

Figura 4. Algunos ejemplos de cannabinoides y modificaciones para obtener nuevos sintéticos

 

Es probable que el acceso fácil y la creencia que los cannabinoides sintéticos son “naturales”, y por lo tanto inofensivos, haya contribuido a su popularidad creciente entre los jóvenes. Otra razón para su uso es que muchos de los compuestos químicos usados en estos productos no son fácilmente detectados en las pruebas estandarizadas de control de drogas.

La mayoría de estos productos son fabricados en países asiáticos (China e India principalmente), aunque también en Australia. Así mismo cada vez más se encuentran laboratorios clandestinos en países de la Unión Europea (aunque compiten con dificultad con los precios de los productos que se venden por Internet desde China).
Turquía también se ha convertido en un punto de producción y distribución. Siendo además uno de los países que más compuestos de este tipo tiene sometidos a fiscalización.
Según cifras de la Policía Nacional de Turquía, el volumen de incautación de cannabinoides sintéticos (que en el país suelen venderse con el nombre del árbol “bonsái”) alcanzó 221 kg, lo que representa más del doble del volumen de metanfetamina incautada (101 kg).

Así que en estos momentos podemos indicar que la principal forma de adquisición es por internet. Aunque también las ofertas de circuitos clandestinos directos están sufriendo un espectacular incremento.

La falta de criterios de control adecuados; sobre todo en aquellos países en los que no hay control por farmacéuticos inspectores en aduanas. Supone una puerta abierta a la entrada de estas sustancias que se declaran para otros usos. Unido a la falta de homogeneidad y criterio en los controles y clasificación legal de las mismas. Por no citar aquellos casos en que los envíos de pequeñas cantidades por mensajería o servicios postales intentan eludir los preceptivos controles.

Es importante una adecuada formación tanto a los profesionales sanitarios, como fuerzas y cuerpos de seguridad del estado, jueces y funcionarios de control de aduanas en lo referido a este tipo de sustancias.

Aspectos toxicológicos

Pese a los intentos “publicitarios” de las mafias de la droga, así como la de los “palmeros” en el uso recreativo (y hasta medicinal) de estos derivados. Lo que es evidente es que nos enfrentamos a una serie de sustancias de características muy diversas. Diseñadas según ciertos criterios de relación estructura-actividad, en muchos casos como herramientas de investigación farmacológica. Pero que rápidamente han saltado al mercado ilícito.

Fabricadas de manera ilegal, sin que se dispongan de estudios serios y completos sobre sus efectos no sólo farmacológicos, sino toxicológicos. Siendo experimentados por los consumidores que buscan novedades con las que experimentar (los ya citados “psiconautas”), por aquellos que buscan nuevas sustancias para ampliar su arsenal de drogadicción o simplemente por aquellos que se creen las mentiras sobre su origen “natural” o equivalente al “poco dañino Cannabis”. Lo que es evidente es que a pesar de que usualmente estas sustancias se llaman cannabinoides, agonistas del receptor de cannabinoides, agentes cannabinoidemiméticos, Spice, “marihuana sintética”, o inclusive “marihuana legal”; en realidad lo que se intenta es confundir al consumidor de drogas de abuso.

La realidad es la indicada: no hay estudios completos sobre los efectos reales a corto, medio y/o largo plazo de estas sustancias sobre el organismo.

Lo que sí estamos descubriendo son sus efectos tóxicos y en algunos casos mortales.

A modo de ejemplo entre enero y mayo de 2019 aumentó un 229% el envenenamiento por cannabinoides sintéticos en los EE.UU. de Norteamérica, en comparación con el mismo periodo del 2018.

La gran variedad de estos compuestos existente y muchos más que se están continuamente diseñando y poniéndolos en el mercado ilegal; hace muy difícil poder detallar de manera genérica y resumida la toxicología de los mismos. Quedando fuera del alcance de esta limitada revisión.

Normalmente estaos compuestos son más potentes que la marihuana (no sólo porque los derivados de Cannabis que llegan al mercado poseen una gran variación en sus ingredientes fitoactivos), sino  porque la unión al receptor cannabinoide en el SNC es más fuerte, por haber sido precisamente diseñados para esa interacción lo más específica posible con los receptores. Además podrían interactuar con otros receptores en el cerebro (u otros órganos) con los cuales los derivados del Cannabis no interactúan.

Sí que podemos indicar algunos de estos efectos dañinos contrastados. Los síntomas de la intoxicación moderada son: nausea, vómitos, debilidad, taquicardia, hipertensión, confusión, estupor, convulsiones, insomnio, fiebre y agitación entre otros. Varios reportes han descrito a usuarios en estado de “delirium excitado” (equivalente a un delirium tremens), agitados significativamente, violentos, quitándose la ropa y sudando mucho. No olvidemos que como toda droga ilegal de abuso, las concentraciones de estas sustancias y su pureza no está normalizada, ni siquiera las dosis a consumir (además de presentarse habitualmente en mezclas casi artesanales, cuando no las impregna o prepara el propio consumidor).

Los síntomas severos incluyen arritmias cardiacas significativas, infarto de miocardio, psicosis, depresión respiratoria, parálisis fláccida, hipertermia, rabdomiolisis, convulsiones severas, coma, e inclusive la muerte.

Como en muchas ocasiones en el mercado ilícito se no rocía o se consume un único compuesto, además de utilizarse mezclas vegetales de dudoso origen y composición; hace muy difícil poder diseñar un tratamiento adecuado. O cuál va a ser la evolución del cuadro que presenta el intoxicado (aparte de la posible concomitancia del consumo de otras drogas ilegales).
Por ello el tratamiento suele ser conservador y paliativo.

En algunos casos se necesita corrección del medio interno e hidratación parenteral. La primera línea de tratamiento para la ansiedad/agitación son las benzodiacepinas. La contención física puede ser necesaria. Pueden ocurrir episodios de  psicosis con alteraciones de la conducta y generalmente no ceden con los métodos típicos. En estos casos pueden ser útiles los antipsicóticos.

Algunos pacientes presentan conductas psicóticas graves y la utilización de antipsicóticos atípicos resulta más efectiva que las benzodiacepinas.

Debe tenerse especial cuidado con esta medicación ya que los cannabinoides sintéticos pueden causar convulsiones y el uso de antipsicóticos atípicos y otros medicamentos puede bajar el umbral convulsivo, agravando el cuadro.

La presentación clínica de la intoxicación es muy variada y el tratamiento depende de las características del cuadro, el tipo de sustancia y de cada individuo.

También está en evaluación los posibles efectos adictivos de estos compuestos. Entre los factores propuestos que predisponen a la adicción se destaca la afinidad para  adherirse a receptores. La gran mayoría de estas sustancias son agonistas completos del receptor (el THC es agonista parcial), sus metabolitos activos, tienen un poder de unión a los receptores entre 100 y 500 veces más fuerte que el THC. Por lo que sabemos de este circuito endógeno a nivel cerebral (y su relación con el de “recompensa”); la adición es una posibilidad cierta.

El uso a largo plazo puede exponer al individuo a cuadros de psicosis, recaídas de brotes psicóticos y déficits cognitivos. Los síntomas de la abstinencia también son impredecibles. Un caso reciente reportado en Alemania sobre un usuario diario de spice gold durante un periodo de 8 meses, mostró que su suspensión le produjo: craving, hipertensión grave, cefalea, pesadillas, sudoración, irritabilidad compatibles con un síndrome de abstinencia.

¿Cómo usan las personas los cannabinoides sintéticos?

Los productos que se venden en el mercado no tienen instrucciones o posología para humanos, pero se sugiere que se fumen o que se mezclen en una bebida, a manera de infusión, para su consumo. También pueden ofrecerse en forma líquida. Los productos derivados de hierbas pueden ser etiquetados incluso como incienso.

Los consumidores usualmente fuman la planta seca (bien el propio Cannabis, tabaco, u otras mezclas vegetales fumables) que fue rociada con cannabinoides sintéticos. De vez en cuando se mezcla el material de la planta rociada con marihuana, o se prepara como una infusión o te. Otros consumidores compran cannabinoides sintéticos en forma líquida para vaporizarlos en cigarrillos electrónicos.

Esta última está siendo la forma más habitual de consumo en la actualidad. Siendo este tipo de consumo el responsable de varias muertes en diversos países, con gran repercusión mediática. De hecho la desinformación de ciertos medios y, quizá, algunos intereses espurios. Han acusado de estas muertes al uso de cigarrillos electrónicos. Cuando la causa real ha sido que usando estos aparatos los fallecidos estaban consumiendo cannabinoides sintéticos.

En la figura 5 podemos ver algunos ejemplos de presentaciones.

             

 

Figura 5. Algunos ejemplos de presentaciones de estos derivados (archivo del autor). Obsérvese p.ej. en el Sexy Monkey que no “se cortan” a la hora de especificar que “no son para consumo humano”, que es incienso (pero no para quemar, ¿curioso?) indican los cannabinoides que contiene y hasta que “han sido ensayados en laboratorio y se ajustan a requisitos de la DEA” (La DEA no establece requisitos, es una agencia antidroga de los EE.UU. de Norteamérica).

Situación legal de estos compuestos

Las crecientes modificaciones químicas en los últimos años para evitar la clasificación como agentes ilegales han dado lugar a más de 150 productos registrados como CBS hasta la fecha, de los cuales a día de hoy solamente cinco están fiscalizados en España: MDMB-CHMICA, 5-F-APINA-NACA O 5F-AKB-48, XLR-11 (Jul-2018) 5 , JWH-018 Y AM- 2201 (May-2016). Aunque es de esperar que, siguiendo las recomendaciones de los expertos de la OMS y la senda seguida por países como los EE.UU. de Norteamérica, se incremente rápidamente este número de cannabinoides sintéticos sometidos a fiscalización.

En estos momentos más de 30 países en todo el mundo habían adoptado una respuesta reglamentaria o legislativa para someter a fiscalización uno o varios cannabinoides. Sin embargo, la diversidad estructural y el desarrollo acelerado de nuevos derivados plantean problemas para imponer un control legislativo a nivel nacional e internacional. En un principio, algunos países de Europa adoptaron enfoques reglamentarios basados en la legislación en materia de medicamentos para combatir la circulación de productos con cannabinoides sintéticos. Sin embargo, de conformidad con una sentencia reciente del Tribunal de Justicia de la Unión Europea, los cannabinoides sintéticos están excluidos de la descripción de medicamentos en el sentido en que se interpreta el término en la normativa de la Unión Europea. Además, que los comercializadores suelen usar “trucos” presentándolos como no aptos para el consumo humano, etc.

Otros enfoques de lucha contra los cannabinoides sintéticos a nivel nacional contemplan la inclusión de compuestos específicos en la lista de sustancias sujetas a fiscalización; medidas de control basadas en la legislación sobre análogos químicos; la clasificación por clase o familia química (enfoque genérico); y, más recientemente, la clasificación basada en los efectos del compuesto en el cerebro (enfoque neuroquímico).

Precisamente la lentitud en la implementación de este control, los intereses espurios tanto de las mafias de la droga, como de algunos políticos causan que sustancias potencial y realmente dañinas puedan estar descontroladas y desviadas a un uso/abuso en un consumo ilícito.

Quizá por medio de los “sistemas análogos” en que se someten a fiscalización las sustancias no mencionadas específicamente en la legislación invocando para ello el concepto de “similitud química” a un estupefaciente/psicotrópico ya sujeto a fiscalización; sería un enfoque ágil y flexible. Este autor tuvo la experiencia de tener que defender ante la autoridad judicial con este enfoque el caso del MBDB un anfetaminoide relacionado con la metiléndixometanfetamina -MDMA-, en su día aun no sometido a fiscalización.

Además del requisito de similitud química, algunos países tienen en cuenta otros criterios, como la similitud farmacológica o las pruebas de que una sustancia se vende para consumo humano.

Sea como sea, no controlar estas sustancias supone una grave irresponsabilidad, aparte del daño para la salud pública y social.

Consejo farmacéutico

Los farmacéuticos, como únicos expertos que aunamos los conocimientos de farmacología, toxicología, relaciones estructura/actividad, química farmacéutica, farmacognosia, galénica, legislación de medicamentos y drogas, entre otros; somos el referente a la hora de informar sobre estos compuestos.

Como puntos clave a la hora de poder realizar nuestra labor, en el cuadro 3 tenemos un resumen informativo.

CUADROS

Cuadro 1: Efectos de ciertos ligandos sobre el sistema endocannabinoide

Algunas respuestas de la acción de ligandos exógenos o endógenos del sistema cannabinoide (SCE):
•       Modificaciones del estado de ánimo, sensación de euforia, sedación y relajación.
•       Alteraciones de la percepción temporal, sensorial y de la memoria reciente.
•       Actividad analgésica y antiinflamatoria.
•       Actividad orexígena y antiemética.
•       Acciones sobre el tono muscular y la coordinación motora (ataxia, debilidad muscular, disquinesia).
•       Disminución de la presión intraocular.
•       Hipotermia.
•       Broncodilatación.
•       Efectos cardiovasculares (hipotensión y taquicardia).
•       Efectos neuroendocrinos (disminución en la liberación de distintas hormonas sexuales, e incrementos en la liberación de hormonas relacionadas con la respuesta al estrés).
•       Efectos inmunomoduladores (inmunoestimulación a dosis bajas e inmunosupresión a dosis altas).

Cuadro 2: Clasificación cannabinoides

1.      Agonistas no selectivos: Los ligandos agonistas no selectivos, a su vez, se dividen en cuatro grupos con estructura química bien diferenciada:
a.      Cannabinoides clásicos: incluye compuestos con estructura de dibenzopirano, como son los cannabinoides deriva dos de Cannabis sativa (Δ9-THC, Δ8-THC, cannabinol y cannabidiol), y análogos sintéticos del Δ9-THC, como el 11-hidroxi-Δ8-THC-dimetilheptilo (HU-2l0), el 11-hidroxi-hexahidrocannabinol-dimetilheptilo (HU-243) y la nabilona. Así como los sintéticos estructuralmente relacionados: HU‐210, AM‐906, AM‐411, O‐1184, etc. El HU210 es una agonista mixto CB₁/CB₂ sintético. Eliminando el grupo OH fenólico del HU210, se obtuvo un agonista CB₂ selectivo: el JWH-133. Ahora se dispone de varios compuestos con este perfil farmacológico. El JWH 133 se puede unir al receptor huérfano GPR55, otro candidato a receptor para cannabinoides.
b.      Cannabinoides no clásicos: Los cannabinoides no clásicos son análogos bicíclicos y tricíclicos del Δ9-THC que carecen del anillo pirano: ciclohexilfenoles o 3‐arilciclohexanoles entre otros, como: CP‐47,497‐C8, CP‐55,940, CP‐55,244, CP55,244, CP50,556 (levonantradol) y el desaceti-levonantradol (DALN).
c.      Cannabinoides híbridos (combinaciones de estructuras de clásicos y no clásicos P.ej. AM‐4030).
d.      Aminoalquilindoles (AAIs). Incluye moléculas cuya estructura química difiere bastante de los anteriores. el prototipo de este grupo es el WIN55212-2 con alta afinidad por receptores CB₁ y CB₂. Que a su vez se dividen en:
•       Naftoilindoles: JWH‐018, JWH‐073, JWH‐398, JWH‐015, JWH‐122, JWH‐210, JWH‐081, JWH‐200, WIN‐55,212
•       Fenilacetilindoles: JWH‐250, JWH‐251.
•       Naftilmetilindoles y benzoilindoles: pravadolina, AM‐694, RSC‐4.
•       Otros: N-(1-amino-3-methil-1-oxobutan-2-l)-1-(ciclohexilmethil)-1H-indazol-3-carboxamida (AB-CHMINACA) y relacionados como MAB­                 CHMINACA, AB-PINACA, MDMB-CHMICA, CUMYL-4CN-BINACA y FUBIMINA.
e.      Eicosanoides endógenos: endocannabinoides como la anandamida, y sus análogos sintéticos: metanandamida.
2. Agonistas CB₁ selectivos: La araquidonil-2’-cloroetilamida (ACEA) y la araquidoni1ciclopropilamida (ACPA) son fármacos altamente selectivos y potentes agonistas de este receptor. En este grupo estaría el endocannabinoide endógeno: 2-araquido-nilgliceril éter (noladin éter)
3. Agonistas CB₂ selectivos: Comparten patrón estructural con los no selectivos cannabinoides clásicos y no clásicos, destacan: JWH-133, HU-308, L-759633 y el L-759656.
4. Antagonistas: buscados como herramientas farmacológicas en experimentación; pero que también muestran posibles efectos terapéuticos así como desvío a uso ilícito. Ejemplo los  diarilpirazoles (con el antagonista selectivo del receptor CB₁: Rimonabant® – SR141716A- o AM-281 y el AM-251). Otros compuestos también antagonistas sobre el receptor CB₁ como taranabant (MK-0364). Sobre el receptor CB₂ son el SR144528, un análogo del rimonabant es la 6-iodopravadolina (AM630), el cannabinoide clásico 6’-azidohex-2’-ano-Δ8-THC (O-1184) o moléculas como el JTE-907.
5. Inhibidores del transportador de endocannabinoides (principalmente de anandamida): el N-(4-hidroxifenil) araquidonil-etanolamida o AM404, LY2183240, LY2318912.
6. Inhibidores de los sistemas de degradación (amidohidrolasa de ácidos grasos y de monoacilglicerol lipasa): URB597, URB532, O-1887, OL-135 y OL-92; estos frente a la amidohidrolasa. URB602 y URB754 frente la lipasa.

Cuadro 3: Consejo farmacéutico sobre cannabinoides sintéticos

•       Los cannabinoides sintéticos son compuestos químicos artificiales (fabricados por el hombre) que alteran la mente, buscando remedar y potenciar los efectos de las sustancias psicoactivas presentes en el Cannabis sativa. Afectando a la vía endógena cerebral de recompensa.
•       Se presentan con nombre llamativos, aunque con alegaciones que intentan evitar su control sanitario.
•       Se adquieren por Internet (muchas de países terceros, en especial India y China) o en tiendas “especializadas”.
•       Se rocían sobre la materia seca y triturada de una planta para así poder fumarlos; se preparan en infusiones o se fuman usando vapeadores (cigarrillos electrónicos). Pero en modo alguno son derivados de plantas o de origen “natural”.
•       Forman parte de un grupo de drogas llamadas nuevas sustancias psicoactivas (new psychoactive substances, NPS).
•       Los cannabinoides sintéticos actúan sobre los mismos receptores de las células del cerebro que los ingredientes psicoactivos de la marihuana, pero con efectos más específicos, potentes y tóxicos.
•       La composición química de muchos productos que llevan cannabinoides sintéticos es desconocida y puede variar de un lote a otro, es probable que estos productos contengan sustancias que causen efectos drásticamente diferentes a los que podría esperar el usuario.
•       Existen muchísimos tipos de cannabinoides sintéticos y siguen en desarrollo. Desconociéndose en muchos de ellos su toxicidad aguda y a largo plazo.
•       Se fabrican en laboratorios clandestinos, sin ningún control.
•       Sí que producen daño físico y alteraciones mentales, de efectos impredecibles y graves en muchos casos. Siendo muy probable su capacidad adictiva, ya demostrada en algunos de ellos, con claro síndrome de abstinencia. Habiendo sido causa de varias muertes en los últimos años.
•       Aquellos que puedan demostrar una eficacia terapéutica con un balance riesgo/beneficio aceptable, podrán ser comercializados como medicamentos. Pero nunca de venta libre.
•       No es recomendable experimentar con ellos, ni fiarse de la información y experiencias descritas en Internet o por otros usuarios.
•       No son alternativa ni segura, ni eficaz al consumo de la marihuana u otras drogas.
•       Varios de ellos sí están sometidos a fiscalización nacional e internacional como drogas de abuso. Y es de esperar que la lista de las sometidas vaya en aumento.

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