Introducción

Es raro tener que comenzar un artículo pidiendo disculpas al avezado lector. Y se piden porque se es consciente que el título de este artículo es erróneo en su base, como iremos viendo a lo largo del mismo. Sin embargo en aras de la sencillez y para que los lectores pudieran tener una idea de lo que se va a tratar se ha planteado dicho encabezamiento.

La razón es clara: hoy en día, como expertos y profesionales sanitarios nos debe chirriar que se hable de cáncer como una entidad patológica en sí misma. Ni siquiera sería factible el hablar de cánceres o tumores basándonos en su localización anatómica u orgánica. Aunque a lo largo del artículo se seguirá usando el término cáncer en genérico para referirnos a cualquier tipo de tumor.

En pleno siglo XXI es anacrónico el tratar de un tema tan complejo como la terapéutica oncológica, usando términos referidos a la ubicación del tumor. Hablar de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de piel, cáncer de huesos, etc.…nos puede dar una idea de dónde están las células o focos tumorales pero, en la mayoría de los casos, no indican mucho sobre la base genética e incluso fisiológica/patológica del propio tumor o de su evolución. Y poco a poco se deberá ir abandonando el enfoque terapéutico exclusivamente basado en la ubicación anatómica del mismo.

Esta terminología se fue modificando paulatinamente de manera que se ha querido ser más específico y de ahí que se hable, a modo de ejemplo, de cáncer de pulmón de células escamosas, de cáncer de mama intraductal, etc.

A la vista de los avances en el conocimiento de la evolución y motivo genético en la aparición de tumores, esta terminología cada vez más puede que vaya siendo sustituida.

Quizás no se sustituya del todo en el enfoque más coloquial o incluso más anatomo-patológico, pero sí desde el punto de vista de las dianas terapéuticas.

Con esto lo que queremos mostrar es el gran salto cualitativo que se está produciendo en el tratamiento oncológico…y este gran salto es LA INDIVIDUALIZACIÓN. Es decir, que tratar un tumor ha de llegar a través de la búsqueda específica de la diana celular (o intracelular) sobre la que aplicar el tratamiento más específico posible.

Quizá nos pueda parecer algo quimérico o de ciencia ficción. Por suerte es una realidad de la farmacología y la genética moderna a nuestro alcance.

Así mismo en muchas ocasiones los farmacéuticos, no inmersos en el campo de la investigación, de la docencia o de la farmacia hospitalaria, parece que nos sentimos algo lejos de la complejidad del tratamiento oncológico y se ve como un campo muy especializado y fuera de la práctica farmacéutica diaria. En muchos casos son terapias combinadas, aplicadas hospitalariamente y parece que cada vez se aleja más de la atención farmacéutica.

Sin embargo el titulado farmacéutico sigue siendo el profesional que aúna en su currículum los conocimientos de fisiología, genética, bioquímica, terapéutica, analítica, instrumental y farmacológicas (entre otras) necesarios para no sólo colaborar en los tratamientos; sino ayudar al paciente a comprender su patología y ser parte de su seguimiento terapéutico. Y para ello es necesario tener claros los conceptos y tendencias actuales en los tratamientos antitumorales.

Precisamente las terapias que han de complementar los efectos adversos de los medicamentos utilizados, junto a la propia sintomatología del paciente y la extensión del uso de opiáceos para tratar el dolor oncológico en casa, nos obligan a los farmacéuticos a tener que estar al día en este campo también. Por lo que aunque en el tema del cáncer la práctica habitual y el consejo farmacéutico esté más centrado en otros aspectos del enfoque de la terapéutica oncológica, es básico que conozcamos los avances que se están produciendo.

El cáncer, junto con el SIDA y las enfermedades neurodegenerativas, puede que sea la enfermedad más temida en nuestros días, y no faltan razones para ello. En España la incidencia es de unos 210.000 casos anuales y el número de fallecimientos asciende a algo más de 100.000, cifra que supone el 28% de las defunciones en nuestro país

Bases del cáncer

No es objeto de este artículo entrar en la complejidad de las bases moleculares de los tumores. Porque, como ha quedado ya patente, no se puede uno referir al cáncer como una patología única, si no que los diferentes tumores poseen características individuales, incluso a nivel del propio paciente, que harían muy prolija su revisión en profundidad en este corto espacio.

Todo cáncer implica una proliferación celular incontrolada/descontrolada, en la que los mecanismos de control a lo largo del ciclo de división celular han fallado, han sido anormales o defectuosos. Esto causa que el ciclo de división no quede finalizado como debiera y las células mantengan una capacidad de multiplicación casi indefinida en las condiciones adecuadas.

Incluso puede ocurrir que células que han completado satisfactoriamente su ciclo de multiplicación, por un factor de crecimiento o sustancia de efecto específico, pasan a una fase de estado proliferativo y, por tanto, a un ciclo de multiplicación anormal.

Sumado a lo indicado anteriormente, tenemos otra posibilidad de anomalía: los fallos en los sistemas de control en células dañadas.

Las células tienen unos mecanismos de reparación genética, cuando al dividirse se produce algún daño o fallo (por el propio mecanismo de división o por factores/sustancias externas) que originan errores genéticos. Estos mecanismos pueden reparar la célula. Sin embargo, cuando no se puede reparar este daño y se acumulan daños que pueden ser nocivos para las células resultantes de la división se pone en marcha un proceso de muerte celular programada denominada apoptosis. La célula dañada se autodestruye dando da lugar a cuerpos apoptóticos que son fagocitados por los macrófagos. El daño no se ha reparado, pero no se ha transmitido al resto de las células del órgano/tejido.

Este proceso de apoptosis también puede fallar: no se destruye la célula con la tara genética y suele ocurrir que estas células con fallo genético que han evitado el mecanismo de apoptosis presentan una proliferación mucho más rápida que las normales. Y por tanto se origina un tumor.

Estos procesos de aparición de células anormales son continuos en nuestro organismo. Aunque son combatidos de manera continua por nuestros diferentes sistemas de defensa, tanto celular como inmunoquímica. Por eso cuando esos mecanismos de defensa fallan, están alterados o las células con proliferación anormal son capaces de resistirlos es el momento en el que se produce la aparición del tumor patológicamente significativo.

Pero ya no solo el peligro es el propio tumor, sino que puede presentar además una capacidad migratoria, conocida como metástasis.

La aparición de metástasis requiere la concurrencia de muchos factores. Primero, para que las células tumorales abandonen la masa tumoral primaria y penetren en el sistema circulatorio, tienen que activarse una serie de enzimas proteolíticas. Luego, tienen que sobrevivir en la circulación sanguínea, resistiendo el ataque del sistema inmunitario. Posteriormente tienen que lograr extravasarse saliendo del torrente y encontrar un nicho adecuado para invadir otro tejido. Finalmente, tienen que comenzar a proliferar en ese nuevo tejido hospedador.

Se ha calculado que solo un 20% de las células potencialmente metastásicas logran superar el sistema inmunológico del torrente sanguíneo. El 96% de ellas no pueden extravasarse o encontrar un nicho adecuado para formar metástasis, y tan solo el 0,7% de las que lo consiguen llegan a formar auténticas metástasis con nueva masas tumorales. Así pues, solo el 0,02% de las células potencialmente metastásicas llegan a diseminar el tumor en otros órganos.

Puede parecer un porcentaje despreciable, pero si se tiene en cuenta que el número de células de un tumor primario puede ser muy elevado, el riesgo de metástasis no es nada desdeñable y, como se ha apuntado, representa el peligro fundamental de la evolución de la enfermedad.

Visto todo lo anterior es evidente que pueden y deben concurrir muchos factores para que estás células de anormal proliferación puedan llegar a causar la patología tumoral.

Ya en el siglo XIX, von Hansemann teorizaba que los cánceres eran originados por células genéticamente anormales. Así que el factor de aparición de mutaciones espontáneas como origen de ciertos tumores es una de las causas.

Se calcula que la tasa de mutación por año es de 1 nucleótido por cada 2,2 × 109, y el número de mutaciones que se van acumulando a lo largo de la vida de un individuo es significativo; siendo favorecidas por factores ambientales, sustancias (mutágenos), modos de vida, etc. No podemos olvidar que la mutación, una vez producida, es transmitida a la serie celular que deriva de ella.

Las mutaciones son, en principio, aleatorias, aunque existen determinados lugares (loci) que presentan una mayor susceptibilidad (según el tipo de célula, genoma, mutágeno, etc.).

La mayoría de esas mutaciones ocurren en lugares irrelevantes para la funcionalidad celular y no producen alteraciones de interés. Se suelen denominar mutaciones pasajeras, no en el sentido de que sean transitorias (ya hemos comentado que la mutación, una vez adquirida, se transmite a todas las células descendientes de ellas por división mitótica) sino en sentido figurado.

Contrapuesto a las mutaciones pasajeras tenemos las mutaciones conductoras, que confieren a su descendencia una cierta ventaja selectiva (positiva o negativa) frente a las demás células de ese tejido.

Si alguna de estas mutaciones conductoras tiene lugar en un gen implicado en la proliferación celular, en la disminución de la apoptosis o en cualquiera de los procesos determinantes de la transformación cancerosa, el clon derivado de la célula portadora de la mutación conductora se expande en detrimento de las células derivadas de otras sanas y se origina el tumor.

Habiendo comentado el aspecto celular relacionado con las bases de origen a los tumores, hemos de profundizar un poco más entrando en las bases genético-moleculares de los mismos. Es de justicia citar el trabajo de dos autores españoles Mariano Barbacid y Eugenio Santos que en 1982 describieron por primera vez los fundamentales protagonistas de la oncogénesis: los oncogenes (Figura 1).

Recordamos que la aparición de una mutación (que pueden ser puntuales afectando a un nucleótido, pero en otras ocasiones se trata de deleciones, o translocaciones de mayor cantidad de material genético). Puede afectar a la capacidad proliferativa de la célula. En el Cuadro 1 se detalla un poco más el concepto de oncogén.

Por tanto, como hemos descrito, la aparición de un tumor (o mejor dicho de la proliferación anormal de células alteradas), tiene unas bases que cada vez son más profundamente conocidas. Aunque es cierto que aún estamos lejos de conocer todos los factores que pueden desencadenar este daño o comportamiento. Hay que tener cuidado con las falsas noticas y bulos (fake news) sobre si determinadas sustancias, modos de vida, alimentos, etc.; causan el cáncer, porque la presión mediática y las redes sociales pueden causar oleadas de desinformación y hasta pánico. P. ej. con lo ocurrido con la actriz Angelina Jolie al hacer pública su resección mamaria por tener un determinado gen dañado. Es cierto que es un gen que codifica proteínas de reparación de ADN dañado (el gen BRCA-1), y que si está mutado afecta a esta capacidad; pero no significa que sea inevitable el sufrir cáncer quienes lo portan y la cirugía tampoco asegura que el cáncer no pueda aparecer en otras localizaciones.

Enfoque terapéutico del cáncer

Desde épocas muy tempranas en la farmacología del siglo pasado se dispuso de tratamientos contra el cáncer (sin citar los tratamientos por radioterapia, que eso daría para otro artículo). Estos tratamientos se basaban en el empleo de sustancias citotóxicas, en muchos casos de acción indiscriminada, pero que se empleaban aprovechando que las células tumorales presentan una tasa y velocidad de multiplicación muy superior a las normales y unos requerimientos nutricionales también mayores. Por tanto el balance riesgo/beneficio se basaba en disminuir la cantidad de células tumorales en multiplicación y que los mecanismos de defensa de nuestro organismo intentaran hacer el resto.

Por tanto, era como jugar a una especie de “ruleta rusa”. Porque la falta de especificidad de los tratamientos y la elevada toxicidad de muchas de las sustancias empleadas (p.ej. derivados de gases de guerra como el gas mostaza que dio origen al antitumoral carmustina, entre otros), en ocasiones causaban un daño fatal, y siempre muchos efectos secundarios indeseados. En el Cuadro 2 tenemos ejemplo de algunos de estos tratamientos.

Con el tiempo se han ido desarrollando medicamentos que pudieran ser más específicos en el daño a las células tumorales y minimizar el daño sobre las células sanas; y buscar mecanismos de acción que pudieran actuar contra dianas más específicas, presentes en los tumores.

Así, aparecieron algunos citotóxicos como los alcaloides de la Vinca, que actúan sobre la formación de microtúbulos durante la replicación celular (más activa en las tumorales) o sobre las topoisomerasas inhibiendo su acción (son las enzimas capaces de cortar y pegar ya sea una o dos de las hebras de azúcar fosfato que forman el armazón o esqueleto del ADN. Por lo que son fundamentales en el proceso de replicación del ADN y para que al final el ADN sea restaurado a su configuración inicial).

En determinados tipos de tumores se descubrió la posibilidad de tratamientos con hormonas o antagonistas hormonales, como se resume en el Cuadro 3.

Así mismo se localizó una interesante diana que fueron las sustancias denominadas angiogénicas. Y frente a esta diana aparecieron las sustancias antiangiogéncias. Los tumores presentan una actividad metabólica muy alta y eso requiere de un gran aporte de nutrientes, para lo que “crean” su propio sistema vascular mediante la exacerbación en la producción de estas sustancias que favorecen la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogenesis). Uno de los fármacos que tiene este efecto es la tristemente conocida talidomida, que por este efecto antiangiogénico causó tantas malformaciones fetales y abortos en mujeres embarazadas que lo tomaron en los años 50 y 60 del siglo pasado.

Se emplean fármacos dirigidos contra la formación de nuevos vasos sanguíneos, que han demostrado su eficacia en el tratamiento de tumores en terapias combinadas con agentes quimioterápicos tradicionales.

Alguno de los fármacos antiangiogéncios usados en el cáncer (como el bevacizumab utilizado en la primera línea de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico) pertenecen a la nueva familia de anticuerpos monoclonales, que son aquellos que ya presentan una alta especificidad en la diana sobre la que se dirigen; y, por tanto, son los que en estos momentos podemos denominar inmunoterapia monoclonal. También en este grupo tenemos dos interesantes derivados de la talidomida denominados lenalidomida y pomalidomida; ambas, aparte de su efecto antiagiogénico inhiben la proliferación e inducen la apoptosis de las células hematopoyéticas tumorales. Pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos NK e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF α e IL 6) por los monocitos. También inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales.

En el Cuadro 4 tenemos algunos ejemplos de este tipo de anticuerpos.

Otro novedoso abordaje terapéutico son los inhibidores de quinasas (kinasas o “cinasas”), que son una pléyade de enzimas implicadas en la proliferación y muerte celular. Estos medicamentos pueden lograr una gran selectividad merced a poder focalizar la diana (la quinasa o grupos de quinasas) sobre la que actuar. Pero este requiere lo que se está convirtiendo en el verdadero paradigma del tratamiento (como veremos a continuación); que es el conocer las posibles mutaciones presentes y la propia genética no ya del individuo, sino del propio tumor. Ejemplos de estos inhibidores de quinasa serían: imatinib, dasatinib, nilotinib (se utilizan en leucemia mieloide crónica); erlotinib y gefitinib (para el cáncer de pulmón no microcítico); sorafenib y subitibib (se usan en adenocarcinoma renal), ribociclib (en el cáncer de mama de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con siguientes receptores hormonales: HR+/HER2-), etc.

Existen otros antineoplásicos cuya revisión queda lejos del alcance de este artículo; como serían: interferón α (usado en tumores sólidos y linfomas), crisantaspasa (se utiliza en leucemia linfoblástica aguda); hidroxiurea (terapia inicial de la leucemia granulocítica crónica), o tretinoína (derivado del ácido retinoico usado en la leucemia promielocítica aguda).

Y el interesante grupo de los inhibidores del proteosoma.

El proteosoma es uno de los mecanismos que tienen las células para eliminar las proteínas que están dañadas o que hay que retirar para que la compleja maquinaria celular funcione correctamente. El proteosoma está presente tanto en las células plasmáticas tumorales (p.ej. en el mieloma múltiple) como en las células normales; sin embargo, la supervivencia de las células cancerosas dependen mucho más de la integridad y el normal funcionamiento del proteosoma que las células sanas. Por todo ello, la inhibición transitoria de la actividad del proteosoma ocasiona una destrucción de las células del tumor, mientras que el daño sobre las células normales es más pequeño. Entre otros compuestos de este grupo tenemos Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib, etc.

Nuevos tratamientos

Hemos insistido en la importancia que tiene la posibilidad de individualizar el tratamiento oncológico. Y ese está siendo el proceso de evolución terapéutico.

El descubrimiento de los oncogenes y su papel en la aparición de los tumores ha permitido que se puedan buscar marcadores genéticos que permitan el abordaje más específico del tratamiento. Y es una línea muy interesante.

Por tanto, en estos momentos el abordaje terapéutico cada vez más se basa en localizar ciertas mutaciones en el paciente o, incluso, en el propio tumor. Para así conseguir un tratamiento muy específico.

A modo de ejemplo tendríamos el caso de una mujer que presenta cáncer de mama. El abordaje más clásico según el estadío evolutivo podría ser el uso de sustancias antihormonales (tipo tamoxifeno, exemestano, anastrozol, fulvestrano) o quimioterápicos; o ambos asociados o secuencialmente según la evolución. Sin embargo en estos momentos lo adecuado es evaluar el tipo de receptores hormonales presentes en el tumor y, a modo de ejemplo, si la paciente presenta una mutación en una de las vías de las quinasas (PIK3CA), se puede considerar en un futuro aplicar un medicamento que actúen a este nivel (como los inhibidores de ciclinas, tipo palbociclib, rilociclib o abemaciclib). Lo mismo ocurre a la hora del abordaje terapéutico diferente si se presenta un tipo u otro de receptor hormonal (ER+/HER2-). Como vemos este es el camino para incrementar la especificidad y minimizar los efectos secundarios; incrementando la calidad de vida y la posibilidad de supervivencia.

En determinados tipos de tumores la perspectiva del empleo de células madres del paciente o trasplantes autólogos (p. ej. en mielomas) es una alternativa real a los tratamientos farmacológicos.

También la activación de ciertas células del sistema inmunológico del propio paciente in vitro, frente a ciertas células tumorales, para después inyectárselas, también demuestra una cierta eficacia en tumores como el melanoma. Sin embargo la que últimamente está demostrando una gran efectividad es la mal llamada “vacuna contra el cáncer”. En realidad no sería una vacuna sensu stricto, sino la llamada terapia antigénica.

Puede realizarse de diferentes maneras. En resumen lo que se realiza es una biopsia del tumor y se toma sangre del paciente. Se hace un perfil tanto del genoma tumoral (del tejido biopsiado y de las células tumorales circulantes en sangre), como de las células sanas del paciente, para detectar posibles dianas presentes en el tejido tumoral y no presentes en el paciente. Una vez seleccionadas estas dianas, se obtienen antígenos específicos tumorales (los llamados neoantígenos, porque son antígenos propios del tumor, no de las células sanas del paciente) que se unen a un adyuvante y se administran al paciente como si fuera una vacuna. Estimulan la inmunidad frente a esos neoantígenos, y por tanto creando una respuesta inmunitaria específica contra los neoantígenos del tumor.

Otra forma de hacerlo consiste en obtener ARNm (mensajero) frente a no menos de 20 dianas y este ARNm se liga a unas nanopartículas (ARNm-LPX). Esto es administrado al paciente, cuyas células dendríticas y macrófagos las fagocitarán. Una vez que el ARNm consigue interactuar con las células dendríticas, las transforma en células presentadoras de antígeno maduras que aparte de secretar interferón junto a los macrófagos, migran para sensibilizar las células T inmaduras, activándolas con el ARNm como antígeno y movilizando rápidamente una potente respuesta por un doble mecanismo inmunológico: con la participación tanto de la respuesta adquirida (mediada por los linfocitos T), como por la respuesta innata mediada por interferón que ceba y aumenta la respuesta de las células T. Estas atacan a las células tumorales produciendo la lisis y la eliminación de los tumores, selectiva y orgánicamente (Ver Figura 2).

La posibilidad de manipular genéticamente los linfocitos T con la introducción de receptores contra antígenos tumorales ha revolucionado el campo con respuestas anti-tumorales de más del 90% en algunos casos, muchas de ellas duradera. Dentro de lo denominado “inmunoterapia pasiva”. Ahora son los CAR (“chimeric antigen receptor”): el receptor está basado en la capacidad de los anticuerpos que de forma manipulada genera una “quimera” con potencial de dirigir la respuesta citotóxica de los linfocitos T pero luego ya llegan linfocitos T específico contra el antígeno. En todo caso, los CAR en los linfocitos T (CART) son ya una realidad terapéutica en los síndromes linfoproliferativos B.

Son un tipo de inmunoterapia antitumoral pasiva en los que los linfocitos T del paciente se manipulan con terapia génica para que expresen un receptor con capacidad de reconocer una molécula en la membrana celular del tumor (y característica del tumor) para que el linfocito T se active, actúe con citotoxicidad, segregue citocinas, prolifere y se perpetúe dentro del paciente. Estos linfocitos T con el receptor antigénico quimérico (CAR) introducido “ex-vivo” son multiplicados en el laboratorio, para ser reintroducidos en el paciente. Una vez dentro del paciente el reconocimiento del tumor lleva a que estos linfocitos maten sus células tumorales y se perpetúen dentro del individuo patrullando en todo el cuerpo para la posibilidad de que exista otra célula tumoral sobre la cual actuar y eliminarla. Esta terapéutica necesita unas instalaciones, equipamiento y personal especializado, así como cumplir ciertos requisitos legales equiparables a los medicamentos inmunológicos de alta tecnología.

En estos momentos este abordaje terapéutico se está probando con éxito en melanoma, carcinoma de pulmón, colon y mama. Debe estudiarse el abordaje legal y sobre todo el técnico-económico para este tipo de terapéutica, pero sin duda ya es un presente real y prometedor que pone a nuestra disposición la ansiada y necesaria individualización de la terapia oncológica, con una patente disminución de los posibles efectos secundarios. Además este abordaje, lo que podría llevar a cabo es una inmunoterapia verdaderamente personalizada para todos los tipos de cáncer, o incluso una terapia preventiva eficaz para los cánceres más comunes en poblaciones con peligro de padecerlo, merced a su perfil genético, entorno ambiental/laboral o hábitos de vida de riesgo.

Cuadro 1. Descubrimiento de los oncogenes

El trabajo publicado por el grupo de Mariano Barbacid en 1982 describía que una mutación puntual en el gen HRAS, era causa de un fenotipo tumoral en células de vejiga. El producto del gen HRAS es un componente de varias rutas de señalización implicadas en la proliferación. La mutación en cuestión es un cambio de una guanina por una timina en el codón 12 del producto del gen, que da lugar a la incorporación de una valina en lugar de la glicina normal.

Basta este sencillo cambio para que la proteína quede constitutivamente activada, de modo que, aunque la célula no reciba ninguna señal inductora externa, los genes implicados en la progresión del ciclo celular están permanentemente activados y las células proliferan.

Se explica perfectamente que esa mutación en HRAS facilite una división celular incontrolada, que hace posible la transformación neoplásica.

Se explica también que, desde entonces, HRAS reciba tras su mutación el nombre de oncogén, un gen que, si bien en su forma normal (que suele conocerse como protooncogén) existe en todas las células y desempeña un papel de control en la proliferación, cuando sufre una mutación origina un proceso tumoral.

Por tanto la definición de oncogén sería: gen que por su gran capacidad de mutación o transformación induce la proliferación anormal de las células, conduciendo a la formación de células cancerosas .

Y la de protooncogen: son genes cuya expresión promueve el crecimiento y la división celular y que participa en el crecimiento normal de las células. Las mutaciones (cambios) en un protooncogén pueden hacer que este se convierta en un oncogén.

Cuadro 2. Algunos de los quimioterápicos citotóxicos

ELos fármacos citotóxicos son efectivos en células con elevada actividad proliferativa (normales como las de la médula ósea, mucosa del aparato digestivo o células de los folículos pilosos; o malignas, por eso su empleo en los tumores).

Tienen menor actividad en células en reposo; las células que se dividen con rapidez son más sensibles a ellos. Estos fármacos citotóxicos pueden producir toxicidad: mielotoxicidad, retraso de crecimiento en niños, esterilidad, teratogenicidad, alopecia, mutagenicidad y carcinogenicidad , así como alteraciones gastrointestinales entre otras.

Clasificación de fármacos citotóxicos

Agentes alquilantes: Contienen grupos alquilantes reactivos que pueden formar enlaces covalentes con las bases de los ácidos nucleícos, produciendo una replicación defectuosa en la síntesis de ADN; la lesión resultante produce apoptosis celular. Entre otros tenemos:

•        Alquilantes clásicos: mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.

•        Nitrosoureas: lomustina, carmustina, estramustina, fotemustina.

•        Procarbazina.

•        Tetrazinas (dacarbacina, temozolomida).

Análogos del platino: el cisplatino, carboplatino (mielosupresión) y el oxilaplatino.

Antibióticos citotóxicos: doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, 4-epirubicina, antraciclinas,  actinomicina D,  bleomicina, etc.

Antimetabolitos: metotrexato, mercaptopurina (y su  precursor la azatioprina), 5-fluorouracilo (y la capecitabina que es su profármaco), 6-tioguanina, citarabina, fludarabina, etc.

Inhibidores de los microtúbulos: alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina) y alcaloides del tejo (paclitaxel, nabpaclitaxel).

Inhibidores de la topoisomerasa: camptotecinas (alcaloide presente en el árbol de origen chino Camptotheca acuminata) el irinotecán y topotecán; las epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido).

Cuadro 3. Algunos ejemplos de antitumorales hormonales

Glucocorticoides: dexametasona, prednisolona. Uso en leucemia linfoblástica aguda y linfomas.

Estrógenos: fosfestrol en tumores de próstata dependientes de andrógenos.

Progestágenos: megestrol y medroxiprogesterona en tumores de endometrio.

Inhibidores de la aromatasa: bloquean la transformación de andrógenos en estrógenos en los tejidos. Cáncer de mama dependiente de estrógenos. Formestano, exemestano (esteroídicos) y anastrazol (cáncer de mama avanzado).

Antiestrógenos: tamoxifeno, toremifeno (cáncer de mama dependiente de hormonas).

Antiandrógenos: ciproterona, flutamida en cáncer de próstata con dependencia androgénica.

Inhibidores de la 5α-reductasa: finasterida, dutasterida suprimen la formación de 5-OH-testosterona en tejido prostático. Hiperplasia benigna de próstata.

Inhibidores de la síntesis de hormonas sexuales (LH y testosterona): en el cáncer de mama premenopáusico: Goserelina, buserelina.

Cuadro 4. Algunos ejemplos de antitumorales anticuerpos monoclonales

Rituximab: Anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, se une específicamente al antígeno CD20 de los linfocitos B, induciendo muerte celular vía apoptosis: Se usa en linfoma no hodgkiniano.

Ibritumombab tiuxetan: Es lo que podemos denominar un inmunoconjugado. Un anticuerpo monoclonal que se une a la citada proteína CD20. Contiene además el principio activo tiuxetán, que permite que ciertas sustancias radiactivas (concretramente Ytrio 90)  se unan al anticuerpo monoclonal. Lo que aumenta la selectividad y capacidad destructiva frente a los linfocitos B tumorales (podemos decir que actuaría como “una bala radiactiva” aparte de su efecto directo de producir apoptosis al afectar al antígeno CD20). Se usa para el tratamiento de ciertos tipos de linfoma no Hodgkin de células B.

Alemtezumab: Actúa sobre la proteína CD52 que se encuentra en la superficie de los linfocitos. Uso en linfomas (p.ej. leucemia linfocítica crónica).

Trastuzumab: Se une a una proteína denominada HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano). Amplio uso en cáncer de mama si las células expresan este receptor.

Bevacizumab: se une al VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Reduce la vascularización del tumor por su marcado efecto antiangiogenico. Se utiliza en cáncer colorrectal.

Inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): Receptor sobreexpresado en tumores sólidos como cáncer colorrectal, cabeza y cuello, pulmonar nomicrocítico y pancreático. P.ej. cetuximab: (en el cáncer colorrectal metastásico con sobreexpresión) o panitumumab (se utiliza en cáncer colorrectal metastásico resistente a otros tratamientos).

Inhibidores del PD-L1: (También llamados Inhibidores del punto de control). Ligando de  la proteína de muerte celular programada (PD) que es activada por las células tumorales para reducir la función de los linfocitos T, al acelerar su muerte. Si se inhibe esta proteína la respuesta inmunológica es mayor para luchar contra las células tumorales. Entre otros: pembrozilumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, usados en cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, carcinoma renal y cáncer de vejiga.

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