Actualizaciones

Atención farmacéutica a pacientes trasplantados

La palabra trasplante se refiere a la transferencia de células, órganos o tejidos (injerto) de una parte del cuerpo a otra o de un individuo (donante) a otro (receptor) con el objetivo de suplir una deficiencia anatómica o funcional.

Con las actuales técnicas quirúrgicas y tratamientos inmunosupresores se consiguen altas tasas de éxito. Por ejemplo, cabe destacar que, de forma general, la supervivencia media del trasplante renal supera actualmente el 94 por ciento al primer año, y se sitúa en torno al 86-92 por ciento a los 5 años y al 72-78 por ciento a los 10 años (1).

A pesar de las mejoras alcanzadas en los tratamientos, aún existen dos importantes retos. Por un lado, la elevada morbimortalidad asociada al tratamiento inmunosupresor de por vida para mantener dicho trasplante, con infecciones oportunistas y la aparición de tumores, entre otros muchos problemas de salud. Y, por otro, la aparición de rechazo inmunológico (agudo y crónico), que en muchos trasplantes conducen a la pérdida del injerto, como consecuencia de un exceso de inmunidad frente a tejidos extraños al individuo.

En 2020, España se mantiene, ya durante 29 años de manera consecutiva, como líder mundial en donación, con una tasa de 37,40 donantes por millón de población (p.m.p). En nuestro país se registraron el pasado año 1.777 donantes de órganos, lo que permitió realizar 4.427 trasplantes. En total, se efectuaron 2.702 trasplantes renales, 1.034 hepáticos, 278 cardíacos, 336 pulmonares, 73 de páncreas y cuatro intestinales (2).

Respuesta inmune

Las células nucleadas poseen unos marcadores de superficie que son reconocidos como extraños al inocularse o trasplantarse a otro sujeto. Estos marcadores reciben el nombre de antígeno (Ag) de histocompatibilidad o Ag de trasplante y proporcionan a los tejidos de cada individuo unas características únicas que lo diferencian de los demás. En el ser humano, estos antígenos se estudiaron en los leucocitos y por eso se denominan antígenos leucocitarios humanos (HLA). La función de las moléculas generadas por el sistema HLA es presentar Ag a un tipo de leucocito llamado linfocito T. Esa presentación es la que va a originar la respuesta inmunitaria que aboca al rechazo.

Los Ag de los grupos eritrocitarios ABO son también unos potentes Ag. Su importancia estriba en su ubicación en los endotelios vasculares de diversos órganos. Si se trasplanta un órgano a un individuo ABO incompatible, los anticuerpos naturales (Ac) (isoaglutininas Anti A y/o anti B) del receptor producen una lesión en el endotelio del órgano trasplantado, que conduce al rechazo.

Cuando se efectúa un trasplante se están introduciendo en el receptor células de donante con Ag de histocompatibilidad distintos a los del receptor. Un tipo de leucocito conocido como célula dendrítica (células especializadas del sistema inmune que responden de manera inmediata), presenta los antígenos en moléculas HLA referidas anteriormente a un tipo de linfocito T (linfocito TCD4+). También se puede dar un reconocimiento indirecto donde las células dendríticas del receptor engloben en sus propias moléculas de HLA a los antígenos extraños del donante y se lo presente a sus propio linfocitos T. Los linfocitos TCD4+ tienen una acción clave en este proceso y su manifestación final es la puesta en marcha de la reacción efectora del rechazo que se puede llevar a cabo de las siguientes formas:

Los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) sensibilizados y expandidos lisan directamente las células del órgano trasplantado que presenten HLA; este es el tipo de rechazo más frecuente.

Los Ac específicos circulantes, aunque no imprescindibles en la reacción de rechazo, se unen con el Ag del donante y ello conlleva la activación del complemento. El complemento consta de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y lisis de la célula diana (injerto).

Otro tipo de células inmunitarias las células naturales killer (NK) pueden reconocer esos antígenos procedentes del injerto recubiertos con antígenos e iniciar un mecanismo de lisis de la célula diana por un mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos.

Fármacos inmunosupresores

La inmunosupresión de inducción es una profilaxis (niveles altos de inmunosupresión) que se inicia en el momento del trasplante para prevenir el rechazo agudo inicial. Los agentes más comúnmente utilizados son anticuerpos monoclonales o policlonales junto con micofenolato y metilprednisolona.

La inmunosupresión de mantenimiento es de menor potencia, pero permite su uso prolongado. Se basa en la triple terapia que clásicamente consiste en la combinación de un inhibidor de la calcineurina (CNI), un antimitótico, y corticoides.
El tratamiento de rescate es igual de potente que el tratamiento de inducción, pero se aplican en caso de un episodio de rechazo.

a) Fármacos que interfieren sobre la acción del antígeno en el receptor del linfocito T. Este grupo incluiría a las globulinas antitimocíticas y antilinfocíticas, así como a todos los anticuerpos específicos (por ejemplo, basiliximab o alemtuzumab).
b) Fármacos que interfieren en la transmisión del estímulo al núcleo celular. Impiden la transmisión del estímulo al núcleo celular –de forma que inhiben la expresión génica que conduciría a la síntesis de interleucina 2 (IL-2) y otras citocinas– o interfieren con la respuesta proliferativa al estímulo de la IL-2: corticosteroides, inhibidores de la calcineurina, o inhibidores de m-TOR.
c) Fármacos que interfieren la división celular. Pretenden impedir la proliferación de los linfocitos T afectando lo menos posible al resto: azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato y agentes alquilantes (ciclofosfamida).

Fármacos que interfieren sobre la acción del antígeno en el receptor del linfocito T

Los nuevos agentes biológicos, entre los que se incluyen los anticuerpos monoclonales y policlonales, son alternativas prometedoras para conseg­uir inmunosupresión clínicamente segura, por su escasa inmunogenicidad y su efecto farmacológico prolongado.

Policlonales

Los anticuerpos policlonales, tales como globulina antilinfocítica (GAL) y globulina antitimocítica (GAT), son sueros con actividad inmunosupresora potente que se producen en conejos y caballos. Producen una linfopenia profunda y una depleción de linfocitos T prolongada, efectos que dan lugar a un aumento del riesgo de que se desarrollen neoplasias e infecciones oportunistas.

Monoclonales

1-Anti-CD25

Daclizumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD25 que proporciona una inmunosupresión eficaz durante todo el período de mayor riesgo tras el trasplante (primeras cuatro semanas post-trasplante). En la actualidad ha sido sustituido por basiliximab.

Basiliximab: (Simulect®) es un anticuerpo monoclonal quimérico recombinante anti-CD25 que contiene secuencias peptídicas de humano y de ratón. Se une específicamente a la subunidad alfa del receptor de IL-2 –también llamado CD25– y lo inhibe de forma competitiva, impidiendo la unión de la IL-2 y los efectos biológicos subsiguientes. Así, inhibe la proliferación de los linfocitos T y ha demostrado una reducción de la incidencia del rechazo agudo cuando se emplea como terapia de inducción intravenosa (1 dosis de 20 mg en las dos horas previas al trasplante y otra dosis de 20 mg a los cuatro días) combinada con inmunosupresión de mantenimiento.

2-Anti-CD20: rituximab

Se une de manera específica a la molécula CD20 (fosfoproteína transmembrana expresada en los linfocitos pre-B y B maduros), reduce el número de células B circulantes también por mecanismos de citotoxicidad dependiente del complemento o de anticuerpos, o mediante la inducción de la apoptosis. En el campo clínico de los trasplantes, se emplea para la desensibilización pre-trasplante (especialmente en casos de incompatibilidad por antígenos ABO o HLA), para casos de patología linfoproliferativa post-trasplante y para tratar el rechazo agudo y crónico mediado por anticuerpos (combinado con plasmaféresis y administración intravenosa de inmunoglobulinas).

Fármacos que interfieren en la transmisión del estímulo al núcleo celular

Glucocorticoides

Fueron los primeros fármacos empleados como inmunosupresores debido a que poseen una potente acción antiinflamatoria y efectos inmunomoduladores específicos siendo su acción inmunosupresora potente e inespecífica. Ejercen su efecto mediante la inhibición de la función de los macrófagos y linfocitos sobre la capacidad quimiotáctica, el procesamiento y la presentación del antígeno, y la síntesis y liberación de interleucina 1 (IL-1) y de otras citocinas que activan a los linfocitos.

A pesar de la contrastada eficacia inmunosupresora, tienen múltiples efectos secundarios agudos y crónicos, principalmente sobre el metabolismo (intolerancia a la glucosa, aumento de peso, retención hidrosalina, osteoporosis, atrofia muscular, hipertensión, hiperlipidemia o inhibición del crecimiento, entre otros), derivados de la presencia de receptores de esteroides no solo en células linfoides sino en casi todos los tejidos del organismo. Su retirada se debe de realizar de manera gradual para evitar efectos secundarios. Todo ello, unido a la morbilidad asociada con la administración crónica (favorecen la recidiva viral y tumoral), restringe su empleo durante largos periodos de tiempo, pues en ocasiones acaba afectando negativamente a la supervivencia del injerto.

Inhibidores de la calcineurina (CNI)

Bloquean la transcripción de genes que codifican la interleucina 2 (IL-2) y otras citocinas inflamatorias. No consiguen inhibir por completo la producción de citocinas, sino que reducen su producción. Tanto ciclosporina (CsA) como tacrolimus (TAC) dependen de unos mediadores intracelulares para inhibir a la enzima calcineurina (fosfatasa activada por calmodulina/Ca2+)

La CsA es un péptido cíclico lipofílico compuesto por once aminoácidos aislado del hongo Tolypocladium inflatum Gams. En el caso de CsA la proteína intermediaria se llama ciclofilina y está presente normalmente en el citoplasma. En presencia de calcio intracelular y de otra molécula llamada calmodulina, el complejo ciclofilina-CsA se une al sitio activo de la calcineurina. Esto hace que la calcineurina no pueda desfosforilar al factor nuclear de células T activadas (NFAT), que no puede entrar al núcleo, no siendo posible su unión a los promotores de citocinas bloqueando así su síntesis. De esta forma, se previene la proliferación y activación de los linfocitos T.

La presentación es en forma de cápsulas de 25, 50 y 100 mg, microemulsión denominada CsA neoral, posee una biodisponibilidad mayor debido a una absorción intestinal más regular. Se administra dos veces al día. La biodisponibilidad aumenta durante el tratamiento, por lo que la dosis oral ha de reducirse gradualmente para mantener concentraciones constantes del fármaco en sangre. Se metaboliza en gran parte por enzimas hepáticas del citocromo P-450 siendo frecuente su interacción con fármacos inhibidores del sistema enzimático microsomal (tabla 1). Su excreción se realiza fundamentalmente por la bilis, solo un 0,1 por ciento lo realiza por vía renal, por lo que la insuficiencia renal no afecta a sus niveles.

El TAC actúa como profármaco activándose al unirse a la ciclofilina llamada (FKBP12). El complejo tacrólimus-FKBP12 se une a la calcineurina, inhibiendo la síntesis y liberación de calcio dependiente de IL-2 y la expresión del receptor de IL-2. A diferencia de la CsA, el TAC posee la propiedad adicional de interferir en la expresión de los receptores de IL-4 de los linfocitos B, de inhibir la síntesis de IL-5 (factor de diferenciación de los linfocitos B), de reducir la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales y bloquear la respuesta de los leucocitos a la IL-8. Se ha demostrado también su capacidad para inhibir la proliferación de células NK y su actividad citotóxica.

TAC ha demostrado ser más efectivo en la reducción en el número de episodios de rechazo. Los efectos adversos son similares a los descritos para la ciclosporina, pero con menor incidencia de hipertensión, hiperlipidemia e hirsutismo. En cambio, TAC aumenta la incidencia de diabetes post-TC y los efectos nefrotóxicos, neurológicos y gastrointestinales. Se unen estrechamente a las proteínas plasmáticas, por lo que cualquier interacción con otros fármacos puede desplazar su unión aumentando las concentraciones libres de fármaco (tabla 1).

La presentación es en comprimidos de 0,5, 1 y 5 miligramos. Su administración también es por vía oral, dos veces al día. Es muy importante que se tome con el estómago vacío y con algo de líquido, preferentemente agua (no tomar nunca con zumo de Pomelo). No se deben ingerir alimentos una hora antes y después de su toma (tabla 2).

 

Inhibidores del m-Tor: Sirolimus y Everolimus

Inhiben la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (m-TOR), interfiriendo con la señalización de la estimulación de linfocitos T y, en menor medida, de linfocitos B inducida por la IL-2 (e IL-5). A diferencia de los inhibidores de calcineurina, no afectan a las fases tempranas, sino que actúan en fases tardías de la activación de linfocitos T, concretamente impidiendo el paso de la fase celular G1 a la fase S y la división celular.
Ambos fármacos han demostrado sinergia inmunosupresora con ciclosporina y tacrolimus, con la ventaja de que no son nefrotóxicos ni neurotóxicos cuando se emplean en monoterapia; también se han descrito menores incidencias de infección por citomegalovirus.

Además del efecto inmunosupresor, ejercen actividad antifibrótica y antiproliferativa, por lo que se postula su uso en los casos de indicación de trasplante por tumores, de pacientes trasplantados que desarrollan tumores después del trasplante.

Están disponibles como comprimidos de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. Se deberá tomar la dosis adecuada a la misma hora con o sin alimentos una vez al día (tabla 2).

c) Fármacos que interfieren la división celular

La azatioprina conduce a la inhibición del primer paso de la síntesis de purinas, esto es, la incorporación de un grupo amino al fosforribosil-pirofosfato. Por tanto, inhibe tanto las rutas de síntesis de novo como de salvamento en la síntesis de ADN y ARN –detiene el ciclo celular en la fase G2-M– y lo hace de forma no selectiva sobre todas las células en replicación.

El micofenolato de mofetilo (MMF) se convierten rápidamente in vivo a ácido micofenólico por hidrólisis hepática. Su mecanismo se basa en la interferencia de la síntesis de novo de purinas en células linfocitarias funcionales, suponiendo por tanto una inhibición selectiva de los linfocitos T.

La azatioprina está disponible en comprimidos de 50 mg. Se debe ajustar la dosis en función de tolerancia y respuesta. El MMF en cápsulas de 250 mg y en comprimidos recubiertos de 500 mg. En el caso del micofenolato se debe empezar con 250-500 mg cada 12 horas e ir aumentando cada dos semanas hasta una dosis de mantenimiento de 1 g/12 horas. Las cápsulas y comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua (tabla 2).

Labor asistencial del farmacéutico

Los expertos coinciden en que la variabilidad de los efectos por fluctuaciones de niveles plasmáticos, unida a la falta de adherencia al tratamiento (que, precisamente, también genera variabilidad de concentraciones y efectos) son las principales razones por las que se pierden los órganos trasplantados (3).
Por tanto, el farmacéutico debe resaltar la importancia de tomar los fármacos empleados en la inmunosupresión asociada al trasplante en la dosis adecuada y en las horas de administración que corresponden. Se debe indicar su toma siempre a la misma hora y con la presencia o usencia de alimentos según proceda (tabla 2). Al tener muchos de ellos un margen terapéutico muy estrecho (ciclosporina, tacrolimus, everolimus, etc.), el paciente puede exponerse a sufrir eventos adversos si no toma la medicación a tiempo o se salta las dosis, o bien ser más propenso a padecer infecciones o tumores de novo si toma el fármaco antes de tiempo o más dosis de la debida. En el caso de olvido de dosis o error se debe comunicar al paciente que no intente corregir en la siguiente toma.

Se debe hacer hincapié en las medidas útiles (tabla 3) para prevenir complicaciones derivadas de la inmunosupresión, a fin de minimizar los factores de riesgo que puedan facilitar el desarrollo de infecciones microbianas o la aparición de tumores. Por ejemplo, se aconsejará llevar una vida saludable y físicamente activa (previniendo el sedentarismo y la obesidad), dieta variada y equilibrada, evitar el tabaco u otras sustancias tóxicas (alcohol, drogas) y la exposición solar excesiva o sin protección, Controles analíticos periódicos (glucemia, colesterol, triglicéridos, recuentos, etc.), extremar medias de higiene (lavado frecuente de manos, uso de mascarilla). Respecto a la vacunación se deben evitar durante el primer año debido a la escasa eficacia y el uso de vacunas atenuadas.

 

Se debe realizar un adecuado seguimiento farmacoterapéutico durante la dispensación con la finalidad de evitar interacciones (tabla 1), reacciones adversas, duplicidades, problemas de adherencia, etc. Es importante tener en cuenta que estas interacciones suponen fluctuaciones de las concentraciones de dichos fármacos. En el caso de las interacciones a resaltar que TAC se une altamente a proteínas plasmáticas y se debe considerar posibles interacciones con otros medicamentos de alta afinidad conocida (AINEs, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales). Debido a que TAC puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides provocando a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos.

Por ejemplo, es conveniente averiguar si existe algún criterio que impida la dispensación tales como alergias a algún componente, interacciones con otros medicamentos, alimentos y productos de herboristeria (tabla 2), situación especial (lactancia o embarazo). Si es la primera vez que el paciente utiliza un medicamento se debe asegurar que la persona sale de la farmacia conociendo para que es ese medicamento y cuál es su correcto proceso de uso. Si no fuera la primera vez que utiliza el medicamento se debe evaluar si está siendo efectivo y seguro, fundamentalmente verificando si ha habido cambios en el tratamiento (dosis, pauta posológica, duración del tratamiento, adición de nuevos medicamentos, etc.) y si el paciente ha experimentado algún problema con el tratamiento que pudiera hacer sospechar de una posible reacción adversa, interacción, contraindicación, etc. Se recomienda no variar de marca comercial ni de genérico para evitar fluctuaciones en las concentraciones.

Se debe identificar y notificar posibles reacciones adversas (tabla 4) derivadas del uso de fármacos inmunosupresores, además de los signos y síntomas que acompañen a un posible rechazo y las potenciales complicaciones derivadas de la inmunosupresión.

Se debe recomendar al paciente que acuda a los servicios sanitarios ante los siguientes síntomas de alerta:

• Fiebre alta (mayor de 38ºC) o síntomas de sospecha de infección (catarro, dificultad para respirar o dolor intenso de cabeza asociado a fiebre).
• Cualquier síntoma de reciente aparición (mareo, debilidad generalizada, falta de apetito, palpitaciones, fatiga…) no conocido previamente por su médico o que comprometa su estado de salud.
• Vómitos, diarrea o incapacidad de tomar la medicación.

 

Bibliografía

1.      Dávila FA, Luna RD, Pardo Rey DA. Análisis de supervivencia del injerto post-trasplante renal. Rev. Colomb. Nefrol. 2015; 2(2): 96 -101.
2.      Memoria de actividad donación y trasplante https://www.mscbs.
gob.es/gabinetePrensa/notaPrensa/pdf/DOSSI180121114055629.pdf.
3.      Duncan S, Annunziato RA, Dunphy C, LaPointe Rudow D, Shneider BL, Shemesh E. A systematic review of immunosuppressant adherence interventions in transplant recipients: Decoding the streetlight effect. Pediatr Transplant. 2018; 22(1). DOI: 10.1111/petr.13086.
4.      Punto farmacológico (132)- Trasplante de órgano sólidos. Consejo general de colegio oficiales de farmacéuticos. (pág. 1-132)

 

 

Isabel

Entradas recientes

Aprobado un nuevo fármaco para el Alzheimer

La Agencia Estadounidense de Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado definitivamente 'Leqembi'…

1 año hace

Loterías conmemora el 125 aniversario del Colegio de Farmacéuticos de Madrid en el sorteo del próximo 15 de julio

Loterías y Apuestas del Estado conmemorará el 125 aniversario del Colegio Oficial de Farmacéuticos de…

1 año hace

Viatris impulsa el proyecto 3-COR para controlar el riesgo cardiovascular en colaboración con médicos y farmacéuticos

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en los países occidentales. Son la…

1 año hace

Prescripciones inadecuadas de antibióticos

Un estudio piloto realizado en un centro médico académico destaca los beneficios de la revisión…

1 año hace

Más de 1’5 millones españoles sufren dificultades de acceso a medicamentos

Más de 1’5 millones de personas en España se encuentran en una situación vulnerable y…

1 año hace

La escala SCORE2 clasifica el riesgo en prevención primaria

El control de los factores de riesgo cardiovascular con pautas de modificación del estilo de…

1 año hace